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一種評價早期腎功能損害的新指標——胱抑素C
日期：2011-05-18 00:00:00
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來源：楊光 日期：2006-12-21 |
[生之源]一、胱抑素C的生物學特征
胱抑素C（Cystatin C），也稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，可由人體中所有的有核細胞產生，生成速度穩定、不受炎癥、膽紅素、溶血、甘油三酯等影響，且與性別、年齡、肌肉量無關。Cystatin C分子量低和等電點高，能從腎小球自由濾過，并在近曲小管上皮細胞內分解代謝。由于Cystatin C的生成速度和血濃度穩定，不受其他病理變化影響，腎臟是其唯一的濾過和代謝器官，因此可作為測定腎小球濾過率（GFR）的一種理想的內源性指標。
二、目前臨床測定GFR常用指標
臨床用來評價腎小球濾過功能的指標可分為外源性和內源性兩大類。外源性試驗包括菊粉和一些放射物的清除率試驗。外源性物質清除率試驗給藥量可控，影響因素較少，被認為是測定GFR的金指標。但是，也由于這些試驗操作復雜，放射性核素對人體有潛在的危害，不適用于孕婦等患者，以及價格昂貴等原因，僅在實驗研究中應用較多。內源性試驗包括肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)以及β2微球蛋白(β2-MG)和視黃醇結合蛋白(RBP)等低分子量蛋白的測定，是目前臨床上較為常用的方法。
2.1 BUN：是蛋白質代謝產生的氨在肝臟經鳥氨酸循環生成的終產物，經腎小球濾過，大部分隨尿排出，小部分被腎小管重吸收入血。由于腎臟代償功能強，60%～70%腎單位功能受損時，BUN才會高于正常。因此，BUN的敏感性差，不能作為腎功能早期受損的指標。另外，BUN還易受機體蛋白攝入量、分解水平、腎血流等因素影響；氨基水楊酸、四環素、磺胺可使測定值升高，而VitC、左旋多巴、鏈霉素可使測定值降低。
2.2 Cr：是肌酸的代謝產物，經腎臟排泄，腎小管有少量分泌。只有當GFR下降至正常1/3時，血Cr才明顯上升。血Cr還受肌肉量、肉食攝入量及體內代謝水平的影響，兒童、老年人、消瘦者的測值偏低，不能真實反映GFR。
肌酐清除率（Ccr）可較BUN和Cr敏感，但是同樣也受多種因素的影響，并且測定技術操作繁瑣，重復性差，誤差大，不宜普查。
2.3 低分子量蛋白：β2-MG和RBP等能反映早期腎功能變化。當GFR< 80mL/min時，β2-MG即可升高。但易受病理狀態影響，且血濃度不穩定，在感染、炎癥、惡性腫瘤、肝病時，其生成速度加快，影響其真實性。
因此，應尋找一種既符合評估清除率檢測特點，又經濟適用，易在臨床推廣的方法來監測早期受損的腎功能，及時反映腎功能的變化，指導臨床治療的指標。作為評估清除率的標記物應具以下特點：①穩定的生成率。②穩定的血濃度，不受其他病理變化的影響，不與蛋白質結合。③腎小球自由濾過，不被重吸收或分泌。近年來的研究表明，Cystatin C是具有上述特點，敏感性和特異性都較好的一種評估腎功能的新指標。
三、Cystatin C的臨床應用
國際上自1985年以來，測定血漿或血清中的Cystatin C逐漸被用來作為評估GFR的重要參數。隨著檢測方法的改進，已有大量研究證實Cystatin C是優于血肌酐(Scr)的內源性標記物，Cystatin C與GFR的相關性比Scr與GFR的相關性更為顯著。參見表1。
表1. Scr和Cystatin C與GFR的相關性
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作者 |
GFR金標準 |
相關系數 | |
|
Cyst C |
Scr | ||
|
Newman
Bokenkamp等
Nilsson-Ehle等
Risch等 |
51Cr-EDTA
菊粉
碘酞六醇
碘酞酸鹽 |
0.81
0.88
0.87
0.83 |
0.50
0.72
0.71
0.67 |
另有作者使用ROC曲線分析也得出了相似結果，證實在GFR下降時，血Cystatin C升高的發生早于Scr的升高，既血Cystatin C的改變較Scr的改變更為迅速。
3.1在腎臟疾病中的應用
Elisabeth等通過觀察51例不同腎臟病導致的輕度腎功能損傷發現，血Cystatin C的水平在GFR下降至88ml/min/1.73m2時即明顯升高，而Scr水平在GFR下降至75ml/min/1.73m2時才開始升高。因此血Cystatin C是較Scr更為敏感的診斷指標。參見表2.
表2. 血清胱抑素C和血肌肝與GFR的比較
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GFR |
血肌肝 |
血清胱抑素C |
|
89-71ml/min |
全部正常 |
45%-70%正常 |
|
70-61ml/min |
50%左右正常 |
90%以上異常 |
|
61-51ml/min |
24%左右正常 |
100%異常 |
3.2在腎移植中的應用
在腎移植術中，移植腎的GFR可作為觀察急、慢性排斥反應及免疫抑制劑的腎毒性指標之一，靠緩慢升高的Scr往往不能及時、準確反映移植腎的GFR等功能，而Cystatin C則可作為監測腎移植功能的良好指標。
3.3在糖尿病中的應用
目前糖尿病腎?。―N）已成為全球范圍內最常見的導致慢性腎功能不全的原因之一。微量白蛋白尿檢測是目前在臨床上應用最廣的監測DN腎臟功能改變的指標，但是它易受晝夜排泄量、運動、尿路感染、高血壓、心功能不全和急性發熱等的影響，以及不能早期反映DN的發生。Mojiminyi等認為血Cystatin C是一個比較敏感和實用的檢出糖尿病腎病的指標，特異性為100%，靈敏度為40%。通過定期檢查糖尿病患者的血清Cystatin C，可及時發現GFR改變。
3.4在高血壓病中的應用
40%以上的高血壓病患者在中、晚期可并發高血壓腎病。據臨床觀察研究發現：高血壓致腎損害分為三個階段：其中第一階段腎小球濾過率基本正常，而腎內壓增加；第二階段腎小管高壓性損傷，出現α-微球蛋白等，以及腎小球早期損傷，血Cystatin C升高；第三階段腎小球硬化，腎小管萎縮，血Cystatin C明顯升高。所以，臨床定期監測高血壓病患者的血清Cystatin C水平，可以及時發現高血壓病所導致的早期腎功能損傷，為開展早期預防、診斷和治療創造條件。
3.5在心衰中的應用
芬蘭的教授最近通過對622名心衰老年人進行研究表明，血Cystatin C對急性心力衰竭的患者預后的預測要高于膽鈉素、BNP和肌鈣蛋白T等指標，是反映急性心力衰竭預后的一個敏感指標。血Cystatin C越高，死亡率也越高。參見表3。
表3. 血Cystatin C水平與急性心力衰竭的死亡率
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滴度 |
急性心衰患者6個月的死亡率(%) |
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滴度1級 |
3.2% |
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滴度2級 |
15.1% |
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滴度3級 |
25.9% |
3.6 在兒科中的應用
血肌酐的濃度在兒童期是隨著年齡的增長逐步上升的，直到成年才達到穩定，因此運用Scr來評定兒童的腎功能有一定困難。近年來有學者在測定258位沒有腎臟疾病的正常兒童血Cystatin C時發現：出生后1～3天內血Cystatin C的濃度非常高，可達1.64～2.59mg/L；在生后4個月內迅速下降，1歲左右其濃度便逐漸穩定，大約是0.7～1.38mg/L。有人以51Cr-EDTA作為評定GFR的金標準，通過測定69例1～16歲兒童的血Cystatin C，發現Cystatin C與GFR的相關性(r = 0.83)明顯好于血肌酐(r= 0.67)。Harmoinen等測定了58例早產兒、50例足月兒及299例生后8天至16歲兒童的血Cystatin C，發現早產兒Cystatin C波動于1.34～2.57mg/L，足月兒為1.36～2.23 mg/L，1歲以內0.75～1.87mg/L，1～3歲0.68～1.6mg/L，3歲以上兒童趨于穩定在0.51～1.31mg/L；不同性別間無明顯差異。
3.7在老年人中的應用
60歲以上的老年人GFR均有不同程度的減退，但是由于老年人肌肉萎縮導致肌組織減少，內源性肌酐產生亦減少，因此Scr不能很好地反映其GFR的變化。Fliser等發現，41例平均年齡為67±6歲的血壓正?；蛟龈叩睦夏昴行缘木辗矍宄势骄黠@低于12例平均年齡為25±2歲血壓正常的青年男性，但二者的血肌酐水平卻無差異，而老年組的血Cystatin C水平已明顯高于青年組，提示血Cystatin C是一個相當好的反映腎功能下降的指標。
3.8在化療中的應用
化療藥物對腎小管有一定的損傷，很可能會導致腎功能的損害。因此在進行化療藥物治療時，應關注其腎臟功能的狀況，并適當調整藥物劑量。研究表明，接受順氯氨柏(cisplatin)化療的腫瘤病人，Cystatin C與GFR的相關性（r = 0.84）比SCr好(r = 0.74)。
3.9尿Cystatin C檢測腎小管功能
尿Cystatin C濃度可作為評價腎小管功能不全的指標之一，因為Cystatin C經腎小球濾過后，要被近曲小管上皮分解代謝。尿中Cystatin C增高，可反映近曲小管上皮分解代謝Cystatin C的能力下降，是曲小管上皮受損的表現。
四、Cystatin C檢測方法學的發展
Cystatin C的測定原理主要基于免疫反應。Lofberg 等首先采用單向免疫擴散法(RID)及酶免疫測定法對Cystatin C進行檢測，但這兩種方法操作復雜，定量不準。此后，不斷有較簡單和更靈敏的放射、熒光方法及各種酶免疫測定的方法(RIA、FIA、EIA)出現，但以上各種檢測方法均屬于非均相檢測方法，定量重復性和穩定性不好。難以用自動化儀器檢測，導致了Cystatin C在臨床診斷上難以被廣泛應用。
九十年代有關研究人員把檢測方法選定在膠乳免疫測定上，膠乳免疫測定是一種均相測定方法，容易在自動化儀器上操作。1994年，Kyhse Andersen等報道了一種顆粒增強透射免疫比濁法(PETIA)，采用Cystatin C特異抗體包被膠乳粒子作自動均相免疫分析，操作簡單，檢測速度快，使Cystatin C檢測可在生化分析儀上進行，為臨床開展Cystatin C檢測提供了極大方便。
臨床醫學研究所將根據臨床需求開展Cystatin C的測定，收費標準為50元/例。相關信息:胱抑素C
臨床醫學研究所 楊光
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