[生之源]冠心病的危險因素及其臨床應用價值
 --------- 鄢盛愷
  
　　冠心病是一類嚴重危害人類健康、影響生活質量的常見病，近些年在我國隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，發生率呈日益增長趨勢。系統了解冠心病和動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）危險因素（risk factor）、冠心病的危險評估（risk assessment）方法，對于進行危險因素的干預治療，尤其是進行有效的血脂異常的防治具有非常重要的意義。

一、 冠心病危險因素的概念
　　危險因素是一個流行病學概念，具有普遍性、可重復性及量效關系的特點。當某種因素存在或暴露時冠心病發生的危險性增加，而適當干預后可能減少其發生的危險，這些與冠心病的相關危險因素稱為冠心病的危險因素，迄今已提出的冠心病的危險因素達200多種，如年齡、性別、家族史等不可以改變的危險因素，有助于找出防治的重點對象；如高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和吸煙等屬可以改變的危險因素，往往與生活方式、環境因素有關、是需要了解和控制重點內容。

2000年美國心臟病協會（AHA）將冠心病的危險因素分成下述五大類：
1類為致病性危險因素，如吸煙、高血壓、高膽固醇或高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、高血糖；2類為斑塊負荷性危險因素當時年齡、靜息心電圖ST改變；3類為條件性危險因素，如高甘油三酯（TG）、高小而密的LDL、高脂蛋白（a）[Lp（a）]、高同型 半胱氨酸（HCY）、高纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）與纖維蛋白原；四類為促發性危險因素，如超生與肥胖、體力活動少、男性、早發冠心病家族史、社會經濟因素、行為因素（精神抑郁）、胰島素抵抗（insulin resistance）;五類為易感性危險因素，如左心室肥厚。在2001年5月美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）專家委員會成人治療專家組發表的第3個報告（ATPШ）中突出了除LDL外的另5類危險因素，包括吸煙、高血壓（血壓≥140/90mm Hg或服抗高血壓藥者）、低HDL-C[<1.03mmol/L(40mg/dl)]、早發冠心病家族史(直系親屬中男性<55歲,女性<65歲出現冠心病)、年齡（男性≥45歲；女性≥55歲）。

二、 傳統的冠心病危險因素
1．性別：研究表明，60歲以下男性冠心病發生率較女性高2倍多，男性較女性患冠心
病的危險性更大。然而，心血管病事件的死亡率中女性比男性高。提示均應增強冠心病危險性意識。
2．年齡：男性在60歲以前，冠心病發病隨著年齡增加顯著增加，女性從50歲開始，呈相同趨勢。各種危險因素對中老年人的影響遠遠大于年輕人，高血壓、高脂血癥和糖尿病等許多危險因素均隨年齡增加而發生率增加。臨床上也常用年齡作為斑塊負荷的附代指標。由于危險因素在各個年齡段均起作用，所以，除非預期壽命嚴重受限，減少危險因素適用于各年齡段。
3．家族史：一般而言，冠心病家族史中親屬發生冠心病的時間越早，親緣關系越近，患病親屬越多，其冠心病的危險性越高。危險因素的篩選應考慮那些發生冠心病年齡較早（男性小于55歲，女性小于65歲）患者的一級親屬。通常親屬65歲以后出現事件者不予考慮，非直系親屬意義不大。早發冠心病家族史可用來評價健康個體發生冠心病的風險。
4．高血壓：高血壓是冠心病的獨立危險因素。Framing-ham）研究顯示，高血壓患者較血壓正常者冠心病發生危險增加2倍。我國的研究表明，收縮壓每增加10mmHg或舒張壓每增加5mmHg，9年內患心肌梗死（MI）或冠心病猝死的危險分別增加28%或24%。
5．吸煙：開始吸煙的年齡越早、每日吸煙量越大、吸煙年數越長患冠心病的危險越大，冠狀動脈病變越嚴重。我國的前瞻性研究表明吸煙者比不吸煙者冠心病發生的危險增加２．２倍。有研究顯示心血管疾病中有近１／５的患者死于吸煙，吸煙是心臟猝死及外周血管疾病最主要的危險因素。即使非吸煙者也可因被動吸而使患病風險增高。
６．糖尿?。禾悄虿』颊哂幸幌盗写x異常，使冠心病的發病危險大大增高。約有８０％的糖尿病患者死于心血管疾病，有研究顯示冠心病的危險性與血糖水平相關，且在其他危險因素同時存在時，冠心病危險性增加更為明顯。ＡＴＰШ將糖尿病定為危險與冠心病等同的危險因素。
７．肥胖：除遺傳因素外，高脂、高熱量飲食及運動減少也是當前肥胖急劇增多的主要原因。常用體重指數（ＢＭＩ）、腰圍、腰圍／臀圍比來判斷是否超重與肥胖。研究表明，ＢＭＩ最佳水平為２０～２２，肥胖以腹型肥胖為多（腰圍／臀圍比增高）。ＡＴＰШ認為超重及肥胖是冠心病的主要潛在危險因素，明確它們是干預的直接靶標。
８．胰島素抵抗：當體內胰島素的敏感性降低時，會導致高胰島素血癥，稱為胰島素抵抗。胰島素抵抗不僅是糖尿病的主要病理生理特征，也是高血壓、冠心病、肥胖及ＡＳ發生的獨立危險因素。身體脂肪過量和體力活動少可促進胰島素抵抗的發生，遺傳因素可能是胰島素抵抗的主要原因。與胰島素抵抗有關的一類代謝綜合片越來越受到重視，ＡＴＰШ將代謝綜合征作為降低冠心病危險的治療的第二靶標。
９．總膽固醇（TC）：血清ＴＣ在４.5mmol/L以下冠心病較少,冠心病患者血清TC多數在5.0-6.5mmol/L.水平越高,冠心病發病越多越早,血清膽固醇每降低1%,冠心病的危險性可減少2%.多項臨床試驗表明,降低膽固醇有利于減少冠心病患者的死亡和MI.未有明確冠心病的患者,降低膽固醇亦有減少心臟的益處.
10.LDL-C:眾多研究均提示LDL升高是冠心病的主要病例因,降低LDL-C治療能降低近期心臟病危險達40%之多,還可能降低10年或更久的無期危險.ATPШLDL-C是降低膽固醇治療的主要靶標,并按LDL-C的水平提出了治療目的以及開始治療的水平.臨床上一級預防在于改變人群的生活方式,其LD-C目標水平取決于每個人的冠心病絕對危險(即近期或無期發生冠心病事件的概率),危險越高,LDL-C目標水平越低.ATPШ提出二級預防的降LDL-C的治療目的水平為2.59mmol/L(100mg/dl).因急性冠脈綜合征或介入治療,搭橋手術的住院患者,入院時或24h內應測血脂.測量結果有助于醫生在出院前或出院時為患者開始降LDL治療.
11.HDL-C:HDL-C與AS危險成明顯負相關.HDL-C每下降0.03mmol/L(1mg/dl),冠心病事件的相對危險性增加2%-3%.ATPШ將HDL-C<1.0.mmol/L(40mg/dl)定為低HDL-C,被認為是一很強獨立的冠心的預告因素.以前的低HDL-C的定義為<0.91mmol/L(35mg/dl),這一改變反映了低HDL重要性的新研究結果和低HDL與心臟病之間的聯系.HDL-C≥1.55mmol/L(60mg/dl)被認為是冠心病的負危險因素,對心臟有保護作用.HDL-C主要受家族和某些生活方式(如吸煙、肥胖、活動少等)的影響。
12．TG：最近的前瞻性研究分析顯示高TG也是冠心病的獨立危險因素。雖然繼發性或遺傳性因素可升高TG水平。但臨床中大部分血清TG升高見于代謝綜合征。臨床中最容易得到的致AS殘粒脂蛋白是VLDL，因而VLDL可反映降膽固醇治療的效果。ATPШ將LDL-C+VLDL-C之和[稱為非HDL-C]（即TC-HDL-C）]作為高TG人群[≥226mmol/L（200mg/dl）]治療的第二靶標。高TG的治療策略決定于升高的原因和嚴重程度。但簡單測定TG含量不能將富含TG脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein,TRLs）中致AS與非致AS成分進行分離。TRLs包括CM、VLDL及其殘粒。越來越多的臨床與實驗證據提示，TRLs等脂蛋白部分分解代謝產物殘粒樣顆粒（remnant-like particles,RLP）可能作用于AS病變早期，RLP升高是高甘油三酯血癥患者的特征之一。近來Framingham研究表明，殘粒樣膽固醇（RLP-C）是女性冠心病的獨立危險因素，其意義甚至比TG更大。

三、 一些新的冠心病危險因素
1． 炎癥標志物：近年來用新的敏感方法檢測血漿超敏C反應蛋白（hs-CRP），發現其輕度升高（如）2.1mg/L）可預測不穩定性心絞痛患者冠脈事件發生危險增加.對早期無癥狀患者,前瞻性的研究顯示,CRP水平增加與冠脈事件、中風及周圍血管病相關聯，是一種獨立的危險因素。由于血循環中的白細胞介素-6（IL-6）與CRP良好相關，故也可作為反映預后的指標?？扇苄约毎g黏附分子（sICAM-1）反映炎癥細胞因子水平的升高，與炎癥、血栓形成和纖溶有關，直接或間接參與疾病的病理生理。腫瘤壞死因子-a（TNF-a）的作用是刺激IL-6和sICAM-1等白細胞黏附分子的表達。血漿纖維蛋白原升高與冠脈事件風險的關系也可部分反映炎癥的進程。但是，這些炎癥標志物在冠心病發生的臨床評估中的作用仍需進一步研究證實。
2． 病原體感染：研究較多的有肺炎衣原體（C.peumoniae）、巨細胞病毒（CMV）和幽門螺桿菌（H.pylori）感染等.研究發現, C.peumoniae感染不僅與冠心病的發生有關,而且與病變嚴重性亦有關聯性,學和組織學證據提示C.peumoniae感染常發生于AS病變早期和進展期.一些研究認為CMV在AS的發生和發展過程中起重要作用,其與冠心病的發生、冠脈再狹窄有聯系。最近對冠心病與H.pylor感染關系進行Meta分析發現65歲前發生的冠心病與H.pylor感染有關，但尚不能確定為因果關系。此外，研究還發現血中腸道病毒（enterovinus）感染可能為中青年男性罹患冠心病和急性心肌梗死的獨立危險因素。芬蘭Helsinki心臟研究發現，單純皰疹病毒（HSV）-1和C.peumoniae同時感染增加冠心病發生的危險性。不同病原體感染與冠心病發生的關系目前還存在許多爭論，在待進一步研究證實。
3． 幾種特殊脂蛋白：眾多臨床及流行病學研究顯示；Lp（a）是心、腦血管病的 獨立危險因素，在AS與血栓形成中具有重要作用。近年來Lp（a）-C測定的臨床應用價值已越來越引起重視。Framingham研究顯示，正常人群Lp（a）-C水平無性別、年齡差異，Lp（a）-C在0.259mmol/L(10mg/dl)以上是男性冠心病的相對危險因素.氧化低密度脂蛋白(ox_LDL)不僅在體內存在,而且是AS發生、發展的關鍵步驟，是一種重要的致AS脂蛋白。對那些血脂正常的心血管疾病患者循環血中不僅有o  LDL的存在，且血清o LDL明顯升高。目前根據LDL顆粒大小和密度，將LDL分為3-7組。其中小而密的LDL與冠心病發生關系密切，且患者血清中LDL顆粒有直徑小、分子量低、載脂蛋白B和TG比例高、膽固醇及其酯含量低等特點。
4． 同型半胱氨酸：薈萃分析結果顯示大約10%的冠心病由高同型半胱氨酸血癥所致。血漿HCY每增加5umol/L相當于膽固醇增加0.5mmol/L(20mg/dl)造成的危害.血漿HCY水平與心血管病的關系最有力的證明來自10個前瞻性研究,其中8個支持血漿HCY水平會增加腦卒中、冠心病、靜脈血栓等心血管并發癥的發生，或增加死亡率。國內研究顯示，約50%的冠心病患者血漿HCY水平升高，正常人則不到10%。最近，前瞻性研究和病例對照研究顯示即使HCY水平中度升高也增加冠狀動脈、腦動脈和外周動脈的粥樣硬化的形成和心血管疾病的死亡。HCY水平與葉酸、維生素B6和維生素B12攝入量及血漿水平強相關。有研究認為HCY可作為冠心病危險評估的獨立因素。但HCY水平因與腎功能、吸煙和纖維蛋白原和CRP水平相關，其能否作為一個獨立的危險因素尚值得進一步論證。
5． 基因多態性：已相繼發現一些基因多態性影響血脂代謝、血栓形成及血管收縮與舒張等病理生理過程，與冠心病發生的危險性增加關系密切。如載脂蛋白（apo）E基因多態性與LDL/VLDL水平有關，3個常見的錯義等位基因可解釋約5%的膽固醇水平變異；肝脂酶（HL）基因啟動子多態性、apoAI-CⅢ-AⅣ基因簇多種多態性、膽固醇酯轉移蛋白（CETP）基因常見的缺突變（日本人）、脂蛋白脂酶（LPL）基因錯義多態性與HDL水平有關；apo（a）基因多態性與Lp（a）水平有關，數目不等的等位基因可解釋90%以上Lp（a）的變異；亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因錯義多態性與同型半胱氫酸不平有關；纖維蛋白原基因啟動子多態性、纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）基因啟動子多態性、血栓調節素（thrombomodulin,TM）基因錯義多態性、Ⅷ因子基因錯義多態性與凝血和纖溶活性有關；血管緊張素原（AGT）基因錯義和啟動子多態性，β2腎上腺素能受體基因錯義多態性、a-內收蛋白（a-adducin）基因錯義多態性與高血壓有關；血管緊張素轉換酶（ACE）基因I/D多態性、屏氧酶（paraoxonase）基因錯義多態性、血色病相關基因（hemachromatosis-associatedgene）錯義多態性、內皮型一氧化氮（eNOS）基因錯義多態性、ⅩⅢ因子基因錯義多態性與冠心病有關。進行基因分析除了可以預示患者冠心病易患性，做到早期預防外，還可根據不同的基因類型，按不同的危險因素將患者分類，以便進行個體化藥物治療。

四、 冠心病的危險評估
　　進行冠心病的危險評估的目的在于：（1）明確高?；颊?，并予以密切關注及干預治療；（2）使患者能更好配合及順從針對調整危險的治療；（3）根據危險評估來明確調整危險因素的強度，以便在冠心病的一組預防中達到理想的花費-效益比，節約社會資源。冠心病的危險評估首先要收集有關臨床資料，發現和檢測危險因素，評估的關鍵是確定個體的絕對危險。通常彩用的評估方法有：危險分度波、危險因素積分法、簡圖評估法和軟件評估法等。
　　為了更好地識別出危險，ATPⅢ介紹了一種Framingham危險評估方法。此方法將臨床情況和生活方式因素變成一種易于了解的危險分類，它根據年齡、TC、DDL、收縮壓、高血壓治療和吸煙，采用記分方法分別估算男性和女性10年間發生冠心病的危險，建議有2種或2種以上危險因素的人用這種方法計算危險。ATPⅢ認為冠心病危險受許多其他危險因素的影響，不包括在上述6種危險因素之內，主要有生活習慣危險因素和新出現的幾種危險因素。前者包括肥胖、體力活動少、致AS膳食；后者包括Lp（a）、HCY、促凝和促炎癥因子、空腹血糖不正常和亞臨床AS表現等。臨床干預要直接改善生活習慣中的諸種危險因素，但對此未設治療目標。一些新出現的危險因素，并列入可能更改LDL目標的類屬，但它們在不同程度上參與冠心病危險，可以根據它們的情況用于經選擇的患者，指導降低危險的強度。作治療決策時，臨床判斷可能因它們而有所調整。
　　從一些大規模前瞻性研究如弗明漢（Framingham）研究、多種危險因素干預研究（MRFTT）和明斯特心臟研究（PROCAM）中可以看出，冠心病發生很少取決于單一因素，多決定于兩個或兩上以上的危險因素的協同作用，多個危險因素相互作用的綜合危險遠遠高于單一因素危險因素作用的總和，認識到這一點，將會使我們更加全面地評價冠心病的危險因素，有效地制定冠心病的防治策略。此外，在實際工作中，特別要注意避免把危險因素當作診斷指標看待，才能做到冠心病危險因素的合理應用，恰如其分的評價其臨床應用價值。
　　血脂水平異常是造成冠心病死亡率及罹患率增加的主要因素，認真處理冠心病患者或具冠心病危險成人的脂質異常是心血管病治療中的一個必不可少的組成部分。ATPⅢ更突出下述幾點：強調糖尿病患者的高膽固醇血癥更需要積極治療，更好地識別發生心臟事件的高危者，建議健康成人應每5年作一次脂蛋白分析，以確定是否為高膽固醇血癥患者，該脂蛋白譜蛋白分析，以確定是否為高膽固醇血癥患者，該脂蛋白譜包括LDL-C、TC、HDL-C及TC水平；低HDL-C的水平改為<1.03mmol/L(40mg/dl).更強調采用調整營養、體力活力、體重控制治療，將這些總括為治療性生活方式改變（therapeutic life-style changes,TLC）；確認出與胰島素抵抗有關的代謝綜合征，這些危險因素常同時存在，使冠脈事件發生的危險劇增；不贊成用激素替代治療（HRT）作為降膽固醇藥的替代。
　　總之，每個人都應了解自己的心臟是否有可能發生危險事件，若存在危險因素，應近理一步了解需進行何種治療。只有這樣，才能有效地預防冠心病的發生和發展。相關信息:同型半胱氨酸

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　摘自《中華檢驗醫學雜志》2001年第24卷第6期